Lancet重磅：14页综述详解溃疡性结肠炎
08月22日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，溃疡性结肠炎，克罗恩病，纳米医学，菌群-药物互作，致病菌，药物研发，单形拟杆菌，菌群-免疫互作。
Lancet：溃疡性结肠炎（综述）
Lancet——<168.9>
① 溃疡性结肠炎的发生与肠上皮屏障缺陷，微生态失调和免疫反应失调密切相关；② 患者常表现为血性腹泻，诊断是基于临床、生物学、内镜和组织学的综合表现；③ 医疗管理的目的是，首先诱导快速临床反应并使生物标志物正常化，其次维持临床缓解并达到内窥镜正常化；④ 诱导缓解的治疗包括5-氨基水杨酸药物和皮质类固醇，维持治疗包括5-氨基水杨酸药物、硫嘌呤、生物制剂和小分子药物；⑤ 虽然治疗选择正在扩大，10-20%的患者仍然需要结直肠切除术。
【主编评语】
溃疡性结肠炎是一种终身性炎症性疾病，不同程度地影响直肠和结肠。2023年，全球溃疡性结肠炎的患病率估计为500万例，并且发病率逐年增加。近期发表于Lancet的一篇综述回顾了溃疡性结肠炎的最新实践证据。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Seminar - Ulcerative colitis
2023-08-12, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00966-2
治疗炎症性肠病的新型纳米药物
ACS Nano——<17.1>
① 将巨噬细胞膜包被的纳米粒子封装在肠溶聚合物包被的胶囊（cp-MΦ-NPs）中，用于治疗炎症性肠病（IBD） ；② 这种胶囊能保护纳米粒子不被胃酸降解，并定向输送到结肠且没有急性毒性；③ 在发炎的结肠中，cp-MΦ-NPs 从胶囊中释放，可作为巨噬细胞诱饵，结合并中和促炎细胞因子；④ 在DSS诱导的IBD小鼠模型中，预防性和延迟治疗方案中，口服 cp-MΦ-NPs 都能显著减轻IBD严重程度，这体现在小鼠体重恢复、肠道炎症的减轻和肠道屏障的恢复上。
【主编评语】
ACS Nano近期发表的文章，开发出用巨噬细胞膜包被的纳米药物并封装在肠溶聚合物包被的胶囊，可用于治疗炎症性肠病。（@章台柳）
【原文信息】
Capsulated Cellular Nanosponges for the Treatment of Experimental Inflammatory Bowel Disease
2023-08-11, doi: 10.1021/acsnano.3c03959
洪洁+陈豪燕+崔喆：共生菌或是硫唑嘌呤治疗IBD失败的原因
Cell Reports Medicine——<14.3>
① Blautia wexlerae（B. wexlerae）在硫唑嘌呤（AZA）不应答的IBD患者中富集，且与疾病发作生存时间缩短相关；② B. wexlerae的定植导致肠炎小鼠炎性巨噬细胞增加，降低AZA治疗效果；③ B. wexlerae定植提高硒依赖性黄嘌呤脱氢酶(sd-XDH)活性，促进6-巯嘌呤(6-MP)转化为无活性代谢物6-硫代-2-羟基嘌呤，从而损害其抑炎活性；④ 补充富含次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)的枯草芽孢杆菌可有效逆转B. wexlerae诱导的结肠炎小鼠AZA治疗失败。
【主编评语】
硫唑嘌呤（AZA）治疗失败虽然不是主要原因，但会导致炎症性肠病（IBD）的疾病复发和进展。上海交通大学的洪洁、陈豪燕和崔喆与团队在Cell Reports Medicine发表文章，鉴定Blautia wexlerae可用于预测IBD对AZA治疗反应的生物标志物，同时Blautia wexlerae抑制6-巯基嘌呤的生物转化并减弱AZA对炎症巨噬细胞的抑制作用。补充富含次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)的益生菌或可增加IBD小鼠对AZA的响应。（@章台柳）
【原文信息】
Commensal bacteria promote azathioprine therapy failure in inflammatory bowel disease via decreasing 6-mercaptopurine bioavailability
2023-08-15, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101153
Science子刊：空肠弯曲杆菌如何促进中性粒细胞活化和肠道炎症
Science Advances——<13.6>
① 转座子文库筛选到的空肠弯曲杆菌的Cjj81176_0779基因突变体，使中性粒细胞DNA降解及其活化减少，它可能涉及到细胞外陷阱（NET）逃逸；② 此基因位于操纵子上，编码sirtuin样去乙酰化酶（SliP），相比于农业或环境分离株，SliP更常存在于临床分离株；③ SliP使用NAD+和锌辅因子对赖氨酸去乙酰化；④ SliP的去乙酰酶活性可使空肠弯曲杆菌中性粒细胞活化和NET产生；⑤ SliP通过鞭毛分泌装置和类似脱氧胆酸钠信号易位到宿主中性粒细胞发挥作用。
【主编评语】
组蛋白修饰控制着真核生物的许多过程，包括炎症。一些细菌病原体改变宿主衍生因子（包括sirtuin）的活性或表达，以修饰组蛋白并诱导促进感染的反应。Science Advances近期发表的文章，鉴定了一种由空肠弯曲杆菌编码的脱乙酰酶，它具有sirtuin活性，有助于病原体激活人中性粒细胞。这种脱乙酰酶从细菌分泌到中性粒细胞中，在那里它与宿主组蛋白结合并脱乙酰化，以促进中性粒细胞活化和细胞外陷阱的产生。（@章台柳）
【原文信息】
A secreted sirtuin from Campylobacter jejuni contributes to neutrophil activation and intestinal inflammation during infection
2023-08-11, doi: 10.1126/sciadv.ade2693
国内团队：血吸虫卵提取多肽或可用于治疗自身免疫性疾病
EBioMedicine——<11.1>
① 在日本血吸虫卵提取液中分离得到一种3kDa的短肽SjDX5-53，能够促进人外周血单核细胞和小鼠脾脏细胞分化成调节性T细胞（Treg），并增强其免疫抑制能力；② SjDX5-53通过TLR2诱导树突状细胞分化成耐受性树突状细胞，进而刺激初始T细胞分化成Treg；③ 自身免疫性结肠炎小鼠模型中，过继SjDX5-53刺激的Treg能够缓解肠道炎症和体重减轻；④ 牛皮癣样皮肤炎症小鼠模型中，SjDX5-53注射或局部给药增加Treg比例、减少促炎的Th比例，缓解皮肤炎症。
【主编评语】
自身免疫性疾病影响全球约10%的人口。“卫生假说”是自身免疫性疾病高发的可能解释，即卫生条件改善减少了人类与寄生虫的接触，反过来增加了某些过敏和自身免疫性疾病的风险。流行病学证据表明，寄生虫感染流行率与自身免疫性疾病发病率呈负相关。动物实验也证实，寄生虫感染与调节性T细胞（Treg）和炎症抑制有关。目前已有临床试验在评估寄生虫治疗慢性炎症或自身免疫性疾病的安全性或有效性，但活体病原感染的致病性令人担忧。因此，鉴定具有保护作用的寄生虫来源分子用以替代活虫可能更容易被大众接受。近日，南京医科大学季旻珺、中国科学院昆明动物研究所赖仞团队合作在EBioMedicine发表文章，基于靶标驱动的发现策略，在日本血吸虫卵提取物中鉴定到一种短肽SjDX5-53，通过诱导耐受性树突状细胞而促进Treg产生并增强其免疫抑制功能，并能够缓解多种小鼠模型的炎症症状，有望用于自身免疫性疾病的治疗。（@芥末）
【原文信息】
A target-based discovery from a parasitic helminth as a novel therapeutic approach for autoimmune diseases
2023-08-11, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104751
国内团队：TL1A如何促IBD？
PNAS——<11.1>
① 肿瘤坏死样细胞因子1A（TL1A）在炎症性肠病（IBD）患者和小鼠模型肠组织中髓样树突状细胞（mDC）中高表达；② TL1A缺陷可有效抑制mDC等单核细胞在IBD肠固有层的浸润，缓解IBD的炎症表型；③ IBD进展中，TL1A缺陷破坏了TL1A-DR3互作，抑制了T-T，DC-T细胞互作介导的Th1和Th17细胞在IBD肠组织中的分化和炎症反应；④ TL1A通过激活DC-SIGN/RAF1/p65/NF-κB 通路促进mDC抗原捕获及TLR4依赖的DC激活，进而释放细胞因子，促进Th1和Th17的分化。
【主编评语】
包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病是影响人类健康的常见慢性疾病之一。近年来人们对该类型疾病发生发展的机制有了一定的研究，但仍有很多问题尚不清楚。其中，炎症性肠病最重要的特征之一是具有慢性和反复复发的肠道炎症。已有研究发现，肿瘤坏死样细胞因子1A（TL1A）与死亡受体3（DR3)相互作用介导的树突状细胞（DC）和T细胞互作在肠道炎症中发挥重要作用。但是，在炎症性肠病中，CD调节Th细胞在肠道固有层的分化的机制尚不清楚。近期中国医科大学孙逊课题组和中国医科大学第四附属医院王媛媛课题组在PNAS上发表了其最新研究成果，发现TL1A-DR3的互作促进了Th1和Th17细胞的分化，其潜在机制是DC中的TL1A通过正调节DC特异的ICAM3捕获非整合蛋白-RAF1-NFκB信号通路，增强DC抗原捕获能力，促进DC激活和Th1和Th17的分化。（@Zhonghua）
【原文信息】
Tumor necrosis factor–like cytokine 1A plays a role in inflammatory bowel disease pathogenesis
2023-08-14, doi: 10.1073/pnas.2120771120
中山大学：TMIGD1通过BANF1-NF-κB通路或可加重克罗恩病？
BMC Medicine——<9.3>
① 多组学整合表明含跨膜和免疫球蛋白结构域1（TMIGD1）在克罗恩病患者和结肠炎小鼠模型中与炎症呈负相关；② 肠道特异性TMIGD1敲除会损害肠上皮屏障完整性，加重炎症反应，加剧化学诱导的结肠炎病症；③ TMIGD1通过直接与细胞质BAF核组装因子1（BANF1）互作，维持BANF1不被降解，从而抑制NF-κB通路，减轻炎症；④ 外源引入TMIGD1和BANF1可以恢复肠道屏障功能并抑制炎症，TMIGD1表达是预测抗TNF疗法反应的潜在生物标志物。
【主编评语】
肠上皮屏障破坏是克罗恩病（CD）的主要原因之一。 肠上皮屏障的新分子靶点对于CD的治疗至关重要。 含跨膜和免疫球蛋白结构域的蛋白1 (TMIGD1) 是一种调节细胞粘附、迁移和肠上皮细胞分化的粘附分子。 然而，TMIGD1在CD和肠上皮屏障中的功能和机制却鲜有研究。 近日，中山大学陈旻湖及团队在BMC Medicine发表最新研究，通过多组学和基因敲除等试验，发现TMIGD1在克罗恩病中起到维持肠道屏障完整性和抑制炎症的作用，可能成为克罗恩病的潜在治疗靶点，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Decreased TMIGD1 aggravates colitis and intestinal barrier dysfunction via the BANF1-NF-κB pathway in Crohn’s disease
2023-08-04, doi: 10.1186/s12916-023-02989-2
国内团队：单形拟杆菌如何缓解小鼠结肠炎？
NPJ Biofilms and Microbiomes——<9.2>
① 单形拟杆菌（BU）通过恢复结肠的物理和免疫屏障功能，抑制促炎因子的分泌，缓解葡聚糖硫酸钠盐 (DSS) 引起的结肠炎；② BU能够重塑结肠肠道菌群组成，并调节结肠脂质和胆汁酸代谢；③ BU通过抑制IL-17信号通路调节结肠NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路，改善DSS诱导的结肠炎发展；④ 在体外，BU通过α-MCA、HDCA和isoLCA等关键胆汁酸代谢物间接抑制Th17细胞的分化；⑤ 口服BU和混合胆汁酸均能改善DSS诱导的结肠炎。
【主编评语】
炎症性肠病（IBD）与肠道生态失调有关，可导致结肠炎相关的恶性肿瘤。单形拟杆菌（Bu）调节动物肠道稳态；但其缓解小鼠结肠炎的机制尚不清楚。西北农林科技大学的张科和张恩平合作在NPJ Biofilms and Microbiomes发表文章，发现Bu调控结肠微生物群和胆汁酸水平，抑制Th17细胞分化，改善结肠炎。（@章台柳）
【原文信息】
Bacteroides uniformis-induced perturbations in colonic microbiota and bile acid levels inhibit TH17 differentiation and ameliorate colitis developments
2023-08-14, doi: 10.1038/s41522-023-00420-5
Cell子刊：肠道微生物群如何调控γδ17细胞？
Cell Reports——<8.8>
① 微生物介导的γδ17细胞的调节是二元的，其中微生物指导原位IL-17的产生以及抑制性受体PD-1的伴随表达；② 微生物驱动的 PD-1 和 IL-17 表达以及优先采用 PD-1 高表型对于跨越多个粘膜屏障的γδ17细胞来说是保守的；③ 微生物群驱动的 PD-1 通过粘膜驻留的γδ17效应细胞抑制原位 IL-17 的产生，将微生物群与其同时激活和抑制功能联系起来；④ 定义以增强的 PD-1、IL-17 和脂质摄取为标志的γδ17 细胞的炎症相关激活状态。
【主编评语】
Cell Reports近期发表的文章，发现肠道微生物群指示γδ17细胞表达PD-1和IL-17，建立了前者抑制后者的二元模块。该模块和γδ17细胞的脂质摄取增加，可支持γδ17对组织炎症的原位反应。（@章台柳）
【原文信息】
A binary module for microbiota-mediated regulation of γδ17 cells, hallmarked by microbiota-driven expression of programmed cell death protein 1
2023-08-08, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112951
国内团队：胰岛素或可缓解结肠炎
Journal of Translational Medicine——<7.4>
① 腹腔注射低剂量胰岛素可以缓解急性和慢性结肠炎，但不会导致小鼠死亡；② 胰岛素不会在正常结肠粘膜中诱导明显的病理生理变化，介导的抗炎反应与其对糖酵解的影响无关；③ 胰岛素降低瘤胃球菌_1相对丰度，升高布劳特氏菌、气单胞菌、肠杆菌和瘤胃球菌科NK4A214群的丰度，且胰岛素升高次级胆汁酸石胆酸（LCA）水平与菌群组成变化有关；④ LCA通过激活G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5发挥抗炎作用，并抑制结肠中M1巨噬细胞的极化来缓解结肠炎。
【主编评语】
胰岛素在肠道炎症中表现出抗炎活性，但是胰岛素和肠道菌群之间的相互作用仍不清楚。广州医科大学附属第一医院陈学清和梁鹏及团队在Journal of Translational Medicine上发表最新研究成果，探究了胰岛素在肠道炎症中的作用机制以及胰岛素与肠道菌群之间的关系。结果表明，胰岛素通过改变肠道菌群影响次级胆汁酸石胆酸的产生，最终延缓炎症性肠病（IBD）的进展。（@RZN）
【原文信息】
Insulin alleviates murine colitis through microbiome alterations and bile acid metabolism
2023-07-25, doi: 10.1186/s12967-023-04214-3
感谢本期日报的创作者：注册营养师陈彬林，orchid，圆滑的铁勺，Jack Chen，Jadon，白蓝木，RZN
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