如何纠正维生素 D 缺乏？梳理维生素 D 的治疗剂量及安全性
随着对维生素 D 研究的不断深入，除了骨骼作用外，维生素 D 在肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面也发挥着重要的影响。
我们最常见的维生素 D 剂量，通常在 400~2000 单位每日，属于日常补充剂量。但是，对于缺诊维生素 D 缺乏的患者，只给予 400~2000 单位每日的补充剂量是远远不够的，应当采用治疗剂量以纠正。
那么，不同年龄段的维生素 D 缺乏患者应当采用怎样的治疗剂量? 安全性又如何呢？让我们来一探究竟。
人体维生素 D 的来源
人体维生素 D 的主要来源为表皮中的 7-脱氢胆固醇，经阳光中紫外线（波长 290～315 nm）照射后转变为维生素 D3 前体，再迅速转换为维生素 D3。
人体维生素 D 的另一来源，则为食物获取，包括：植物性食物（如阳光照射的蘑菇）来源的维生素 D2（麦角固醇）；及动物性食物（如深海鱼类脂肪）来源的维生素 D3（胆骨化醇）。
但食物中含有维生素 D 的种类及含量比较少，在阳光照射不足的情况，人体是很难从食物中获取足够的维生素 D 补充的。
因此，缺少日照时建议补充维生素 D，维生素 D2 或维生素 D3 均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别。
维生素 D 在人体的转化
不管是阳光照射还是食物或补充剂获取，摄入体内的维生素 D 都不能直接发挥作用，需要经过两步羟化，才能发挥作用。
第一步羟化，主要是在肝脏中，被 25-羟化酶转化为不具有生物活性的 25-羟维生素 D <25-(OH)D>。其是血液循环中维生素 D 的主要形式，主要储存在血液中，能反映维生素 D 营养状态。
第二步羟化，主要是在肾脏中，经 1-α 羟化酶转化为具有生物活性的 1,25-双羟维生素 D <1,25(OH)2D>，其合成主要受 PTH 的调控，在血液循环中停留时间较短。
目前认为维生素 D 的代谢主要在肝肾，不过 Karras 等研究显示 25-羟化酶、1-α 羟化酶几乎在全身所有的组织器官均有表达，因此，维生素 D 两次羟化可以在同一组织细胞内完成，而非依赖肝-肾转化提供。
维生素 D 肝肾外羟化机制
维生素 D 的作用
维生素 D 经两步羟化后，最终生成具有生物活性的 1,25(OH)2D ，后者会被维生素 D 结合蛋白（DBP）输送到各个靶器官组织，与这些组织细胞内的维生素 D 受体（VDR）结合，上调下调靶基因的转录，从而发挥经典的骨骼作用，及许多非经典的骨骼外作用。
VDR 除存在于肠道、 肾脏和骨骼以外， 还存在于许多其他组织，1,25(OH)2D 作用于这些组织细胞内的 VDR 后， 发挥许多非经典作用，包括抑制细胞增生、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制 PTH 合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。
随着 VDR 和 1-α 羟化酶在许多骨外组织中被发现，维生素 Ｄ 的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注。
因此，如果体内维生素 D 充足的情况下，其可以充分与各靶器官组织细胞内的 VDR 结合，从而发挥强大的骨骼健康效应及非骨骼健康效应。
不过，要发挥这些健康效应，需要人体摄取足量的维生素 D，保证体内 25-羟化酶底物的充足。
如何判断维生素 D 是否缺乏？
临床对于维生素 D 缺乏的确诊，主要是通过检测血清 25-(OH)D 水平来评估。
目前国际、国内多数机构和专家认为：
血清 25-(OH)D > 30 ng/mL 为维生素 D 充足；
20 ng/mL < 25-(OH)D < 30 ng/mL，为维生素 D 不足;
25-(OH)D < 20 ng/mL，为维生素 D 缺乏；
25-(OH)D < 10 ng/mL，为维生素 D 严重缺乏。
一般来说，只要血清中 25-(OH)D 低于 30 ng/mL，就应当采取治疗剂量快速纠正维生素 D 缺乏状态，以获得骨骼及非骨骼效应。
如何确定维生素 D 的剂量？
根据《维生素 D 及其类似物临床应用共识（2018 版）》 <8>，对于维生素 D 缺乏高危人群维生素 D 的补充推荐，即日常补充剂量为：
- 0～1 岁，建议补充剂量 400~1000 单位/天；
- > 1～18 岁，建议补充剂量 600~1000 单位/天；
- > 18～50 岁，建议补充剂量 1500~2000 单位/天；
- > 50～70 岁，建议补充剂量为 1600~2000 单位/天；
- 70 岁以上，建议补充剂量为 1600~2000 单位/天；
- 妊娠和哺乳期妇女，建议补充剂量为 1500~2000 单位/天。
* 注：对于维生素 D 缺乏高风险的人群，最高可耐受上限为 10000 单位/天；对于肥胖儿童和成年人及使用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段 2～3 倍的维生素 D。
而对于已经确诊维生素 D 缺乏的人群，即血清 25-(OH)D 水平低于 30 ng/mL，应当采用治疗剂量快速纠正维生素 D 缺乏状态，推荐治疗剂量为：
1）0～1 岁维生素 D 缺乏婴幼儿
建议用维生素 D2 或维生素 D3 2000 单位/天或 50000 单位/周，连续治疗 6 周。
疗程结束后，检测血清 25-(OH)D 水平，如果达到 30 ng/mL（75 nmol/L）以上，则改为维持剂量 400~1000 单位/天，可长期服用；如果依旧低于 30 ng/mL（75 nmol/L），则仍采用治疗剂量，以纠正维生素 D 缺乏状态。
2）> 1～18 岁维生素 D 缺乏的儿童和青少年
建议用维生素 D2 或维生素 D3 2000 单位/天或 50000 单位/周，连续治疗 6 周。
疗程结束后，检测血清 25-(OH)D 水平，如果达到 30 ng/mL（75nmol/L）以上，则改为维持剂量 600-1000 单位/天，可长期服用；如果依旧低于 30 ng/mL（75nmol/L），则仍采用治疗剂量，以纠正缺乏状态。
3）维生素 D 缺乏的所有成年人
建议用维生素 D2 或维生素 D3 50000 单位/周或 6000 单位/天，连续治疗 8 周。
疗程结束后，检测血清 25-(OH)D 水平，如果达到 30 ng/mL（75 nmol/L）以上，则改为维持剂量 1500~2000 单位/天，可长期服用；如果依旧低于 30 ng/mL（75 nmol/L），则仍采用治疗剂量，以纠正缺乏状态。
4）对于肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素 D 代谢药物的患者，建议用高剂量（常规剂量的 2～3 倍，至少 6000~10000 单位/天）的维生素 D 治疗维生素 D 缺乏，以达到血清 25-(OH)D 水平在 30 ng/mL（75 nmol/L）以上，继而改为维持剂量 3000～6000 单位/天，长期服用。
美国医学研究所及内分泌协会推荐维生素 D 摄入剂量
纠正维生素 D 缺乏，只能用普通维生素 D
特别强调的是，对于维生素 D 缺乏的纠正，只能通过补充普通维生素 D，维生素 D2 或维生素 D3 都可。
因为维生素 D 是否缺乏主要通过血清 25-(OH)D 水平来评估，而活性维生素 D（骨化三醇或阿尔法骨化醇等）并不能产生 25-(OH)D ，是以无法纠正维生素 D 缺乏状态。同时活性维生素 D 半衰期短，用药期间需要监测血钙磷、尿钙磷及肾功能，以防出现高血钙、高尿钙等风险。
而普通维生素 D 安全剂量范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素 D 。生理剂量补充维生素 D 导致高钙血症的风险非常小，不需要常规监测血钙及尿钙。
尽管不同研究差异很大，导致维生素 D 中毒的血清 25-(OH)D 水平常在 224 ng/mL（560nmol/L）以上，其对应的维生素 D 补充剂量多超过每天 30000 单位，且应用时间较长。
T.Diamond等的研究表明，对于维生素 D 缺乏患者，每天口服 5000 单位维生素 D，连续治疗 3 个月，比每日 2000 单位更能达到最佳的血清 25-(OH)D 浓度。并且患者未出现不良反应及高钙血症。
总之，维生素 D 总体安全性高，对于健康人群采用日常剂量补充，而对于维生素 D 缺乏人群，应当采用治疗剂量，以快速纠正维生素 D 缺乏的状态，继而再以维持剂量补充，以得到骨骼及非骨骼的获益。