怀孕的时候，胎儿性别需要不需要知道？
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性发育异常(disorders of sex development, DSD)是染色体核型、性腺表型以及性腺解剖结构不一致的一大类遗传异质性疾病的总称。
2006年，欧洲儿科内分泌协会(European Society for Pediatric Endocrinology, ESPE)和美国劳森威尔金斯儿科内分泌协会(Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, LWPES)达成共识，将此类与性发育相关的疾病统称为DSD，因此推荐使用规范中文表述："性发育异常"，以往使用的一些不规范术语：雌雄间体、男性假两性畸形、女性假两性畸形、真两性畸形、XX男性或XX性反转及XY性反转等表述建议不再使用。
2021年，Délot等建议将“性发育异常”解释为“性别发育差异(differences of sex development, DSD)”，因为“差异”可以代替“异常”这个疾病概念的词，减轻该病的污名化和DSD人群的心理不适。
DSD患者的外生殖器可兼有男、女两性特征甚至性别模糊难以确定。DSD在活产婴儿中发病率约为1/2000~1/4500。
DSD分类
以染色体核型作为主要分类标准，将DSD分为3类。
①性染色体异常DSD：47,XXY(Klinefelter综合征及变异型)、45,X(Turner综合征及变异型)、45,X/46,XY嵌合(混合型性腺发育不良)、46,XX/46,XY(嵌合体，卵睾型DSD)。
②46,XY DSD：睾丸发育异常(完全或部分型性腺发育不良，卵睾型DSD及睾丸退化等)；雄激素合成障碍：黄体生成素(Luteinizing Hormone, LH)受体变异、类固醇合成急性调节蛋白变异、先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenocortical hyperplasia, CAH)、5α-还原酶2缺乏症、Smith-Lemli-Opitz综合征等；雄激素作用异常：如部分雄激素不敏感综合征(partial androgen insensitivity syndrome, PAIS)或完全 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征(complete androgen insensitivity syndrome, CAIS)，药物和环境影响等；
46，XY DSD临床表现为外生殖器不同程度的男性化不足。轻者表现为小阴茎、隐睾、尿道下裂。也可呈间性表型如阴囊分裂、阴茎小似肥大的阴蒂。严重者可为完全的女性表型，并具有盲段阴道（尿生殖窦形成的阴道下1/3部分）。中肾管结构（附睾、输精管和精囊）存在，发育程度取决于雄激素合成或者作用缺陷的严重程度。患者如睾丸支持细胞功能低下分泌抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）减少、AMH结构异常或靶器官抵抗者可存在苗勒管结构。根据病因不同，睾丸可从发育正常到不同程度发育不全、甚至是条索状性腺。睾丸退化综合征时睾丸可缺如。46，XY卵睾型DSD时性腺为混合性腺。
③46,XX DSD：胎儿期雄激素过多、妊娠期间母体高雄激素血症、性腺发育异常(卵巢发育不良，卵睾型DSD，睾丸型DSD)、其他先天异常。46,XX DSD以CAH最为常见。
根据临床表型，46,XX睾丸型DSD有三种类型：①表型正常的男性；②性别为男性，但外生殖器模糊(有尿道下裂、小阴茎等表型)；③46,XX真两性畸形。根据SRY基因检出的结果，可将其分为SRY基因阳性和SRY基因阴性两类，SRY阳性患者占85%左右，SRY阴性患者占15%左右；98.5%的SRY基因转移到染色体Xp，1.5%的SRY基因转移到常染色体上，如1q末端、16q末端、3q末端、3p末端。46,XX SRY阳性的男性，出生时通常有正常男性表型，这类患者往往在成年后，因“不育”问题才被诊断发现；主要临床特征是高促性腺激素性(原发性)性腺功能减退、无精症、睾丸发育不全、男性乳房发育、身材矮小、盆腔囊肿等。少部分SRY阳性患者也有可能表现为生殖器模糊或两性畸形。SRY阴性患者通常表现为生殖器发育模糊或两性畸形，有少数部分患者为正常男性表型。这类患者也常常在出生后因外生殖器的发育异常，接受检查而被发现。
SRY基因是SOX (SRY-like box)基因家族的一员，能够激活睾丸发育通路。雄性和雌性的生殖腺来自共同的前体，即双潜能生殖腺(bipotential gonad)。若不存在SRY基因，生殖腺原基将发育成卵巢。卵巢产生雌激素(estrogen)，促进苗勒氏管(Müllerian duct)发育成子宫、输卵管、子宫颈和阴道上部；若存在SRY基因，SRY蛋白结合SOX9基因的增强子，促进抗苗勒氏管激素(anti-müllerian hormone, AMH)和类固醇激素睾酮(testosterone)分泌。AMH 破坏苗勒氏管，从而阻止子宫和输卵管的形成。类固醇激素睾酮使胎儿雄性化，刺激阴茎、雄性导管、阴囊和雄性解剖结构其他部分的形成，以及抑制乳腺原基的发育。
DSD诊断流程
基因型与表型
林胡等(2022)对1235例DSD患儿进行遗传学检测，检出致病性变异共443例，阳性检出率为35.9%，包括性染色体异常DSD19例，46,XX DSD 58例，46,XY DSD 366例。
443例DSD患儿基因检测发现常见变异依次为SRD5A2基因变异80例、AR基因变异53例、CYP21A2基因变异 44例、FGFR1基因变异19例、CHD7基因变异19例、ANOS1基因变异17例、NR5A1基因变异17例、CYP17A1基因变异16例、NROB1基因变异15例、PROKR2基因变异12例，另外还包括一些少见变异如SEMA3A、SLC12A3、MAP3K1、GATA4、POR、AMH、AMHR2、BBS7、CYP11B1、HSD17B3、HSD3B2基因等。其中58例46，XX DSD患儿中以CYP21A2变异最常见（33例，56.9%），而366例46，XY DSD患儿中则以SRD5A2变异（80例）和AR变异（53例）常见。
1235例DSD 患儿初诊年龄为1日龄至17.92岁，平均年龄5.25岁，其中以1~5岁年龄段阳性检出最多，共145例；其次为<1岁年龄段，阳性检出113例；>14岁年龄段检出最少，共30例。初诊时社会性别男980例，女255例。初诊患儿中就诊原因以小阴茎(455例)、尿道下裂(321例)、隐睾(172例)、外生殖器模糊(61例)、睾丸发育不良(44例)临床表现常见，其中小阴茎、隐睾及尿道下裂常同时存在，除上述5种常见临床表现外，还包括腹股沟包块、阴蒂肥大、闭经、矮小等表现，部分患儿合并其他系统畸形，如耳聋、先天性心脏病、异常面容、膀胱外翻等表现。在不同的临床表现中，致病性变异阳性检出率也各不相同，其中小阴茎合并睾丸发育不良19例，阳性检出最多为13例，其次为尿道下裂合并隐睾35例，阳性检出16例，而单纯小阴茎(27.5%，86/313)、尿道下裂(24.5%，52/212)、睾丸发育不良(28.0%，7/25)及隐睾(38.0%，30/79)的检出率均偏低。
DSD相关遗传学检测
DSD性别确定
DSD可产生如性别不确定、生殖器畸形、不孕症、性腺恶性肿瘤风险等问题，造成深远影响，故早期精准诊断有助于DSD患儿的治疗和长期随访及个性化的遗传咨询。
新生儿期即出现的性别不确定性，对家庭而言是非常严重的精神心理负担，从生物心理社会医学模式的角度上考虑，DSD新生儿性别确定是一种医疗紧急情况，建议在条件具备的情况下，医疗团队能够尽快针对抚养性别给予确定建议。
但是，性别确定是一个不依赖医疗或手术干预的社会和法律程序，医疗专业人员在最初性别判别中，要尽可能地将解剖学和生理学的状态（例如激素的水平、激素的受体、解剖结构等）以及病因和预后阐释详细，以便父母及医学团队其他人员能够共同作出最有利于当事人本身的性别认定。
比如46,XY DSD阴茎严重短小患儿的性别确定非常困难，这些患儿可伴有尿道下裂、隐睾或睾丸发育不全。越来越多的研究证明，46,XY小阴茎患儿成年后尽管仍对阴茎大小感到担忧，但性功能尚能满意。
需要特别指出的是：DSD患儿也可能存在于外阴正常或接近正常的婴儿中，比如完全雄激素不敏感综合征、17α-羟类固醇脱氢酶严重不足的46,XY男性患者，在出生时可以拥有完全女性化的生殖器外观，这种情况会给早期诊断带来困难。
性发育及性别认同是基因与环境相互作用的结果，医疗团队不可能完全有把握地预测一名儿童最终会认同什么性别。团队成员应该意识到，从法律层面上讲，父母、监护人或者有自我判别能力的青少年在性别选择中居于绝对地位，当事人对最初性别认定的认同至关重要。
产前诊断
XX和XY基因型胎儿的超声表现
产前无创筛查(non-invasive prenatal testing, NIPT)发现性染色体异常。NIPT对性染色体非整倍体的阳性预测值(positive predictive value, PPV)约为32% ~ 57.6%。
在Richardson等(2017)研究中，NIPT提示的胎儿性别与孕期B超显示的胎儿性别之间不一致性的发生率为1/1845，这个发生率已经相当于或大于一些常见的胎儿非整倍体或基因组疾病的发生率。例如，2q11.2缺失综合征(22q11.2 deletion syndrome, 22q11.2DS)是人类最常见的基因组疾病，活产儿发病率约 1/4 000~6 000。微缺失/微重复综合征发病率为1/200 000~1/4000，合并发病率近1/600。
在Dhamankar等(2020)研究中，发现在性染色体异常为低风险的1,301,117例NIPT报告中，有30例DSD患儿(0.0023%)是通过孕期超声或产后胎儿检查而确诊的。这说明了NIPT对46,XX DSD胎儿筛查具备一定能力，但需要注意有极低假阴性的可能。
赵旭亮等(2020)认为早孕期胎儿NT超声检测联合孕妇NIPT筛查，对诊断高龄孕妇胎儿DSD具有一定价值，两者联合检测的准确度为73.7%。这说明了产前NIPT、产前基因芯片检测的必要性。在198例高龄且NT增厚的孕妇中，28例为DSD胎儿(阳性率14.1%)。(本研究中DSD诊断均为多学科专家小组根据据胎儿出生后１~２个的临床表现及相关检查结果做出的诊断)
而在国内的政策法规下，不能对胎儿的性别进行鉴定，孕妇、产前诊断医师、B超医师、产前实验室技术人员相互没有信息沟通机制、互不知情，极易漏诊此类胎儿。
例如，笔者总结并复习产前诊断为46,XX DSD胎儿的文献，发现在产前诊断中，46,XX DSD胎儿是极为罕见。截止2023年2月，国内外仅报道10例(包括本例)。其中5/10因孕妇高龄风险，才进行产前诊断，从而做了胎儿染色体核型分析，结果均为46,XX，在胎儿B超监测中仅发现具有男性特征的外生殖器，而无其他任何异常表现，因此两者矛盾，才诊断出46,XX DSD胎儿。其中2/10的胎儿是产前无创筛查(non-invasive prenatal testing, NIPT)发现性染色体异常。其中3/10的胎儿表型存在胎儿结构异常或超声提示NT增厚，这3例胎儿符合产前诊断指征，行产前基因芯片检测，发现46,XX核型的胎儿具有含SRY基因的Y染色体片段，才得以确诊46,XX DSD胎儿。
综上，大部分的46,XX DSD胎儿在整个孕期是无明显异常表型，且患儿出现明显临床表型的时间也往往在出生后，所以大量文献中报道病例出现在儿童期，这对46,XX DSD胎儿的产前诊断和遗传咨询带来极大的挑战。因此应用在孕妇NIPT筛查和胎儿超声监测下，我们倡导产前诊断医师、超声医师、产前实验室技术人员等形成“胎儿性别”院内沟通机制和胎儿性别的基因型和表型不一致监测机制，给父母多一个选择的机会，或以减少性别发育异常患儿的出生率。